Minbarra t-teknoloġija, is-sintesi tal-glikosidi minn dejjem kienet ta’ interess għax-xjenza, peress li hija reazzjoni komuni ħafna fin-natura. Dokumenti reċenti minn Schmidt u Toshima u Tatsuta, kif ukoll ħafna referenzi ċċitati fihom, ikkummentaw dwar firxa wiesgħa ta’ potenzjali sintetiċi.
Fis-sintesi tal-glikosidi, komponenti b'ħafna zokkor huma kkombinati ma' nukleofili, bħal alkoħol, karboidrati, jew proteini. Jekk tkun meħtieġa reazzjoni selettiva ma' wieħed mill-gruppi idrossiliċi ta' karboidrat, il-funzjonijiet l-oħra kollha jridu jiġu protetti fl-ewwel pass. Fil-prinċipju, proċessi enżimatiċi jew mikrobjali, minħabba s-selettività tagħhom, jistgħu jissostitwixxu passi kumplessi ta' protezzjoni kimika u tneħħija tal-protezzjoni biex jiġu selettivi l-glikosidi f'ċerti reġjuni. Madankollu, minħabba l-istorja twila tal-glikosidi alkiliċi, l-applikazzjoni tal-enzimi fis-sintesi tal-glikosidi ma ġietx studjata u applikata b'mod wiesa'.
Minħabba l-kapaċità ta' sistemi enżimatiċi adattati u l-ispejjeż għoljin tal-produzzjoni, is-sintesi enżimatika tal-poliglikosidi alkiliċi mhijiex lesta biex tiġi aġġornata għal-livell industrijali, u huma preferuti metodi kimiċi.
Fl-1870, MAcolley irrapporta s-sintesi ta' "acetochlorhydrose" (1, figura 2) permezz tar-reazzjoni tad-destrosju (glukożju) mal-acetyl chloride, li eventwalment wasslet għall-istorja tar-rotot tas-sintesi tal-glycoside.

L-alidi tat-tetra-0-aċetil-glukopiranosil (aċetoaloglukożi) instabu aktar tard li huma intermedji utli għas-sintesi stereoselettiva ta' glukosidi alkiliċi puri. Fl-1879, Arthur Michael irnexxielu jipprepara glikosidi ariliċi kristallizabbli definiti minn intermedji u fenolati ta' Colley. (Aro-, Figura 2).
Fl-1901, is-sintesi ta' Michael għal firxa wiesgħa ta' karboidrati u aglikoni idrossiliċi, meta W. Koenigs u E. Knorr introduċew il-proċess imtejjeb tagħhom ta' glikosidazzjoni stereoselettiva (Figura 3). Ir-reazzjoni tinvolvi sostituzzjoni SN2 fil-karbonju anomeriku u tipproċedi b'mod stereoselettiv b'inverżjoni tal-konfigurazzjoni, u tipproduċi pereżempju l-α-glukoside 4 mill-β-anomeru tal-intermedju aceobromoglucose 3. Is-sintesi ta' Koenigs-Knorr isseħħ fil-preżenza ta' promoturi tal-fidda jew tal-merkurju.

Fl-1893, Emil Fischer ippropona approċċ fundamentalment differenti għas-sintesi tal-glukosidi tal-alkil. Dan il-proċess issa huwa magħruf sew bħala l-“glikosidazzjoni ta’ Fischer” u jinkludi reazzjoni katalizzata mill-aċidu tal-glikożi mal-alkoħol. Madankollu, kwalunkwe rakkont storiku għandu jinkludi wkoll l-ewwel tentattiv irrappurtat ta’ A. Gautier fl-1874, li jikkonverti d-destrożju b’etanol anidru fil-preżenza ta’ aċidu idrokloriku. Minħabba analiżi elementali qarrieqa, Gautier emmen li kien kiseb “diglukożju”. Fischer aktar tard wera li d-“diglukożju” ta’ Gautier kien fil-fatt prinċipalment etil glukożidu (Figura 4).

Fischer iddefinixxa l-istruttura tal-etil glukosid b'mod korrett, kif jidher mill-formula furanosidika storika proposta. Fil-fatt, il-prodotti tal-glikosidazzjoni ta' Fischer huma taħlitiet kumplessi, l-aktar ta' ekwilibriju ta' α/β-anomeri u isomeri pyranoside/furanoside li jinkludu wkoll oligomeri glycoside marbuta b'mod każwali.
Għaldaqstant, l-ispeċi molekulari individwali mhumiex faċli biex jiġu iżolati minn taħlitiet ta' reazzjoni ta' Fischer, li kienet problema serja fil-passat. Wara xi titjib f'dan il-metodu ta' sinteżi, Fischer sussegwentement adotta s-sinteżi ta' Koenigs-Knorr għall-investigazzjonijiet tiegħu. Bl-użu ta' dan il-proċess, E. Fischer u B. Helferich kienu l-ewwel li rrappurtaw is-sinteżi ta' alkyl glucoside b'katina twila li juri proprjetajiet ta' surfactant fl-1911.
Sa mill-1893, Fischer kien innota b'mod korrett il-proprjetajiet essenzjali tal-glikosidi tal-alkil, bħall-istabbiltà għolja tagħhom għall-ossidazzjoni u l-idroliżi, speċjalment f'mezzi alkalini ħafna. Iż-żewġ karatteristiċi huma siewja għall-poliglikosidi tal-alkil f'applikazzjonijiet ta' surfactants.
Ir-riċerka relatata mar-reazzjoni tal-glikosidazzjoni għadha għaddejja u diversi rotot interessanti għall-glikosidi ġew żviluppati fil-passat riċenti. Xi wħud mill-proċeduri għas-sintesi tal-glikosidi huma miġbura fil-qosor fil-Figura 5.
B'mod ġenerali, il-proċessi ta' glikosidazzjoni kimika jistgħu jinqasmu fi proċessi li jwasslu għal ekwilibriji kumplessi ta' oligomeri fl-iskambju ta' glikosil katalizzat mill-aċidu.

Reazzjonijiet fuq sottostrati ta' karboidrati attivati b'mod xieraq (reazzjonijiet glikosidiċi ta' Fischer u reazzjonijiet ta' fluworidu tal-idroġenu (HF) b'molekuli ta' karboidrati mhux protetti) u reazzjonijiet ta' sostituzzjoni kkontrollati mill-kinetika, irriversibbli, u prinċipalment stereotassiċi. It-tieni tip ta' proċedura jista' jwassal għall-formazzjoni ta' speċi individwali aktar milli f'taħlitiet kumplessi ta' reazzjonijiet, speċjalment meta kkombinati ma' tekniki ta' gruppi ta' konservazzjoni. Il-karboidrati jistgħu jħallu gruppi fuq il-karbonju ektopiku, bħal atomi tal-aloġenu, sulfonili, jew gruppi ta' trikloroaċetimidat, jew jiġu attivati minn bażijiet qabel il-konverżjoni għal esteri tat-triflat.
Fil-każ partikolari ta' glikosidazzjonijiet fil-fluworidu tal-idroġenu jew f'taħlitiet ta' fluworidu tal-idroġenu u piridina (polipiridinju [fluworidu tal-idroġenu]), il-fluworidi tal-glikosil huma ffurmati in situ u huma konvertiti bla xkiel fi glikosidi, pereżempju ma' alkoħol. Il-fluworidu tal-idroġenu ntwera li huwa mezz ta' reazzjoni li jattiva bil-qawwa u ma jiddegradax; awtokondensazzjoni ta' ekwilibriju (oligomerizzazzjoni) hija osservata simili għall-proċess Fischer, għalkemm il-mekkaniżmu ta' reazzjoni probabbilment huwa differenti.
Il-glikosidi alkiliċi kimikament puri huma adattati biss għal applikazzjonijiet speċjali ħafna. Pereżempju, il-glikosidi alkiliċi ntużaw b'suċċess fir-riċerka bijokimika għall-kristallizzazzjoni ta' proteini tal-membrana, bħall-kristallizzazzjoni tridimensjonali tal-porin u l-batterjorodopsin fil-preżenza ta' octyl β-D-glucopyranoside (esperimenti ulterjuri bbażati fuq dan ix-xogħol wasslu għall-Premju Nobel fil-kimika għal Deisenhofer, Huber u Michel fl-1988).
Matul l-iżvilupp tal-alkil poliglikosidi, intużaw metodi stereoselettivi fuq skala ta' laboratorju biex jiġu sintetizzati varjetà ta' sustanzi mudell u biex jiġu studjati l-proprjetajiet fiżikokimiċi tagħhom, minħabba l-kumplessità tagħhom, l-instabbiltà tal-intermedji u l-ammont u n-natura kritika tal-iskart tal-proċess, is-sinteżi tat-tip Koenigs-Knorr u tekniki oħra ta' gruppi protettivi joħolqu problemi tekniċi u ekonomiċi sinifikanti. Il-proċessi tat-tip Fischer huma komparattivament inqas ikkumplikati u aktar faċli biex jitwettqu fuq skala kummerċjali u għaldaqstant, huma l-metodu preferut għall-produzzjoni tal-alkil poliglikosidi fuq skala kbira.